La sindrome del QT lungo congenito

Veronica Dusi, Gaetano M. De Ferrari

La sindrome del QT lungo congenito (acronimo inglese LQTS) è una malattia aritmogena ereditaria che colpisce oltre 1:2000 nati vivi e rappresenta una delle cause più frequenti di morte improvvisa nei soggetti <40 anni. E’ tipicamente caratterizzata da prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (ECG) e da eventi quali la sincope o l’arresto cardiaco in cuori strutturalmente normali. Questo fenomeni sono dovuti prevalentmente ad una aritmia ventricolare tipica, la torsione di punta che può degenrare in fibrillazione ventricolare e sono spesso precipitati da situazioni di stress fisico o emotivo.

Sono note 2 varianti della malattia: la Sindrome di Romano-Ward, autosomica dominante, e la Sindrome di Jervell e Lange Nielsen (JLN) autosomica recessiva, di rado da eterozigosi composta. 

Tipo LQTS	Gene	Proteina	Correnti anormali	Frequenza	Manifestazioni extracardiache
LQT1	KCNQ1	Kv 7.1	IKs	30-35%	Sordità nella forma recessiva (JLN)
LQT2	KCNH2	Kv 11.1	IKr	25-40%
LQT3	SCN5A	NaV 1.5	INa	5-10%
LQT4	ANK2	Anchirina-B	INa	<1%
LQT5	KCNE1	MinK	IKs	<1%	Sordità nella forma recessiva (JLN)
LQT6	KCNE2	MiRP1	IKr	<1%
LQT7	KCNJ2	Kir 2.1	IKir2.1	<1%	Sindrome di Andersen-Tawill con alcune mutazioni
LQT8	CACNAIC	CaV 1.2	ICaL	<1%	Sindrome di Timothy con alcune mutazioni
LQT9	CAV3	Caveolin-3	INa	<1%
LQT10	SCN4B	NaVB4	INa	<1%
LQT11	AKAP9	Proteina 9 di ancoraggio alla chinasi A	IKs	<1%
LQT12	SNTA1	α-1-sintrofina	INa	<1%
LQT13	KCNJ5	Kir 3.4	IKir	<1%
LQT14	CALM1	Calmodulina	Numerose	<1%	Convulsioni, ritardo di sviluppo
LQT15	CALM2	Calmodulina	Numerose	<1%	Convulsioni, ritardo di sviluppo
LQT16	CALM3	Calmodulina	Numerose	<1%	Convulsioni, ritardo di sviluppo
LQT17	TRDN	Triadina		<1%

La terapia antiadrenergica (β-bloccanti e/o denervazione simpatica cardiaca sinistra) ha drasticamente migliorato la prognosi, riducendo il tasso di mortalità ad un anno da un primo episodio sincopale da oltre il 20% a meno dell’1%. Per tale motivo è di fondamentale importanza diagnosticare e trattare i soggetti affetti.

Fisiopatologia, basi genetiche e correlazione genotipo-fenotipo

Sono note sinora un totale di 17 varianti di LQTS (tabella 1). Le prime tre varianti, LQT-1 (gene mutato KCNQ1), LQT-2 (gene mutato KCNH2) e LQT-3 (gene mutato SCN5A) costituiscono il 90% circa di tutti i casi di LQTS con analisi genetica positiva, che a loro volta rappresentano circa l’80% del totale. La LQTS si considera congenita familiare se la mutazione è presente in parenti di primo grado (genitori, fratelli) del probando mentre si parla di mutazione de novo se il probando è il primo membro della famiglia in cui viene riscontrata la mutazione. La malattia comunque è caratterizzata da una penetranza incompleta ed una espressività variabile per cui pazienti con idenitca mutazione possono avere quadri clinici molto diversi, anche per la presenza di altri fattori (cosiddetti “disease modifiers”), che incudono sia fattori genetici (modifier genes) che fattori ambientali.

Le mutazioni in eterozigosi di KCNQ1 sono le varianti patogene più frequenti (LQT1); le mutazioni in omozigosi o in eterozigosi composta causano la variante recessiva di LQTS, ossia la sindrome di JLN, caratterizzata da sordità neurosensoriale bilaterale profonda congenita come conseguenza della ridotta funzione di IKs a livello dell’orecchio interno.

Tabella 1: Varianti genetiche note di LQTS, con specifica della proteina codificata, dell’effetto funzionale (correnti anormali), della frequenza tra i pazienti LQTS in cui e’ stata eseguita l’analisi genetica e delle manifestazioni extracardiache associate.

I pazienti LQT2 presentano un perdita di funzione della corrente del potassio IKr,  (ossia la componente rapida della corrente al potassio rettificatrice ritardata). I pazienti LQT3 mostrano un incremento della corrente del sodio ritardata in ingresso (INaL). Fisiologicamente il contributo di questa corrente, di fase 3 del potenziale d’azione, è minimo ed il suo incremento prolunga la durata del potenziale d’azione.

Sono descritti trigger diversi di eventi aritmici nelle tre forme di LQTS. In particolare i pazienti LQT1 hanno eventi durante esercizio fisico (75% dei casi, spesso il nuoto) o emozioni (15%) e solo il 10% degli eventi si verificano durante il sonno o a riposo.  I soggetti LQT2 hanno eventi aritmici prevalentemente durante il sonno o comunque in condizioni di riposo, in un terzo dei casi scatenati da attivazione emotiva, inclusa, tipicamente, gli stimoli uditivi improvvisi a riposo, quali lo squillo del telefono o della sveglia. Nel LQT3 gli eventi aritmici si verificano nell’80% dei casi nel sonno o a riposo.

Diagnosi

Per i medici a conoscenza della malattia, la diagnosi di LQTS non presenta difficoltà particolari nelle forme conclamate ma può risultare complessa nelle forme sfumate.

Bisogna innanzitutto escludere cause di prolungamento dell’intervallo QT quali farmaci che allungano l’intervallo QT, ipokaliemia, ipocalcemia ed ipomagnesemia, eventuali cardiopatie associate, acute o croniche. L’intervallo QT deve essere “corretto” per la frequenza cardiaca La formula più utilizzata (Bazett) corregge l’intervallo QT dividendolo per la radice quadrata dell’intervallo RR precedente, espresso in secondi: QTc=QT/RR^1/2. Studi condotti su migliaia di persone sane hanno determinato come limiti superiori di normalità (media ±2 deviazioni standard) un QTc(Bazett) di 460 ms nelle donne e 440 ms negli uomini. Prima della pubertà il limite superiore è pari a 450 ms per entrambi i sessi. L’intervallo QTc si misura abitualmente nelle derivazione DII o V5.

Un aiuto alla diagnosi viene dal calcolo di un punteggio di probabilità di malattia lo “Schwartz score modificato” presentato in (tabella 2).  La diagnosi clinica di LQTS viene ritenuta altamente probabile per valori superiori a 3,5; in tali soggetti vi è  indicazione ad eseguire l’ indagine genetica. L’alternanza dell’onda T, in polarità o in ampiezza, non è solo un elemento diagnostico ma anche un marker di instabilità elettrica maggiore che identifica pazienti ad alto rischio.

Criteri diagnostici LQTS 1993-2011
	Punti
Riscontri elettrocardiografici
A QTc (Bazett), msec
≥ 480	3
460-479	2
450-459 (uomini)	1
B QTc (Bazett) in msec al quarto minuto di recupero della prova da sforzo ≥ 480 msec	1
C Torsades-de-Pointes*	2
D Alternanza dell’onda T	1
E Onde T notched in 3 derivazioni	1
F Frequenza cardiaca a riposo bassa per l’eta**	0.5
Storia Clinica
A Sincope*
Da stress	2
Non da stress	1
B Sordità congenita	0.5
Storia familiare
A Membri familiari con diagnosi definita di LQTS***	1
B Familiari di primo grado con morte cardiaca improvvisa inspiegata al di sotto dei 30 annni***	0.5

Tabella 2: Criteri diagnostici di LQTS. *= Mutuamente esclusivi. **= Al di sotto del secondo percentile per l’eta. ***= I medesimi membri familiari non possono contare in A e in B. Score £ 1 punto: bassa probabilità di LQTS; 1.5-3 punti: probabilità intermedia; ≥ 3.5 punti alta probabilità.

Una volta individuata una mutazione patogena per LQTS nel probando, l’indagine genetica deve essere estesa a tutti i familiari di primo grado indipendentemente dai valori di intervallo QT e/o dei sintomi. In aggiunta ai soggetti con Schwartz score >3,5 ed ai soggetti portatori di mutazioni patogene note per LQTS (indipendentemente dal fenotipo), va posta diagnosi di LQTS anche nei soggetti con valori di intervallo QTc ≥500 msec in assenza di causa secondarie.

Un dettagliato inquadramento clinico con rigorosa definizione della probabilità di malattia è di fondamentale importanza prima di procedere con l’analisi genetica. Infatti, in una percentuale non trascurabile di soggetti LQTS (sino al 15-20%) con quadro clinico conclamato non è tuttora possibile individuare una mutazione patogena. Inoltre, gli enormi progressi compiuti dalla genetica portano a frequenti i riscontri di varianti genetiche di significato indeterminato (VUS, variance of undetermined significance), ossia varianti rare (assenti nei controlli) ma senza una dimostrata relazione con la malattia. La diagnosi in questi casi deve basarsi su una valutazione clinica fatta da cardiologi esperti. 

Stratificazione del rischio aritmico

Il rischio aritmico nei pazienti con LQTS si valuta sulla base di:

1. Durata dell’intervallo QTc in msec
2. Genotipo (LQT1, LQT2, LQT3, JLN)
3. Pregressi sintomi (sincope o arresto cardiaco resuscitato)
4. Presenza di sintomi nel primo anno di vita

L’entità del prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di superficie a riposo rimane il più  potente marcatore di rischio di eventi aritmici nella LQTS. Si ritiene che ogni 10 msec di incremento della durata dell’intervallo QTc il rischio di arresto cardiaco a 5 anni aumenti del 15%, con rischio alto per valori superiori ai 500 ms. Il rischio è più elevato tra i pazienti LQT2 ed LQT3 rispetto agli LQT1, in assenza di terapia.

In aggiunta, una anamnesi positiva per una recente sincope aumenta il rischio di arresto cardiaco da 10 a 20 volte, indipendentemente dal fatto che l’episodio si sia verificato in corso di terapia β-bloccante o meno. Sebbene minore (di circa 3 volte), l’aumento del rischio si ha anche in caso di sincope pregressa. I maschi, soprattutto se LQT1 sono a maggior richio di arresto cardiaco nelle prima fasi della vita, entro l’adolescenza il rischio di eventi gravi si eguaglia tra i due sessi, mentre dopo la seconda decade di vita, il rischio è  maggiore nelle donne, soprattutto LQT2 . Le differenze di sesso sono molto meno accentuate nella LQT3.

Indipendente dal genotipo, sono a rischio particolarmente alto i pazienti cha hanno avuto un eventi aritmico nel primo anno di vita.  

Trattamento

I β-bloccanti rappresentano la terapia di prima linea per i soggetti affetti da LQTS. La somministrazione è raccomandata in tutti i soggetti con diagnosi di malattia, compresi i portatori silenti di mutazioni patogene diagnosticati nell’ambito di uno screening familiare. Tra i β-bloccanti vanno privilegiati il propranololo ed il nadololo, entrambi β-bloccanti non selettivi, che agiscono quindi sia sui recettori β1, predominanti a livello cardiaco, che sui recettori β2, presenti anche in altre sedi quali la muscolatura liscia bronchiale. Bisogna titolare la dose dei farmaci sino a raggiungere livelli elevati: per il propranololo 2.5-3 mg/Kg/die (fino a 5 mg/Kg/die, in particolare nei bambini), per il nadololo 1-1.5 mg/Kg/die. Il propranololo va somministrato  3 volte al giorno, il nadololo preferibilmente due, anche se la lunga emivita potrebbe consentire se indispensabile la singola somministrazione. L’uso di metroprololo è sconsigliato ed il il passaggio da propranololo o nadololo a metoprololo è stato associato a recidive fatali.

I β-bloccanti nella LQTS conferiscono una significativa protezione dalla morte cardiaca improvvisa. Nei soggetti LQT1 l’incidenza di morte improvvisa a 5 anni in corso di terapia β-bloccante è risultata dell’ordine dello 1%, ridotta all’0.5% dopo esclusione dei pazienti con storia di arresto cardiaco; la maggior parte degli episodi di arresto cardiaco nei pazienti LQT1 in terapia è  riconducibile a mancata assunzione del β-bloccante o all’assunzione di farmaci in grado di allungare l’intervallo QT. Il rischio di arresto è più elevato nelle varianti LQT2 ed LQT3 ed ancor più elevato tra i soggetti che hanno avuto eventi nel primo anno di vita.

Un approccio terapeutico importante per i pazienti LQTS consiste nell’intervento chirurgico di denervazione simpatica cardiaca sinistra (acronimo inglese LCSD) consistente nella rimozione dei gangli simpatici toracici da T1 a T4, che forniscono la maggior parte dell’innervazione simpatica cardiaca estrinseca ipsilaterale. La LCSD viene eseguita con approccio toracoscopico mini-invasivo tramite 3 piccole incisioni negli spazi intercostali. Il razionale fisiopatologico della procedura è supportato da numerosi studi sperimentali che ne hanno documentato l’efficacia antiaritmica. e minore propensione allo sviluppo di fibrillazione ventricolare. Va sottolineato che l’innervazione simpatica cardiaca di sinistra è quantitativamente dominante a livello del ventricolo sinistro, mentre quella di destra è dominante a livello del nodo del seno.

Gli studi clinici hanno mostrato che dopo LCSD il numero medio di eventi annui per paziente si è ridotto del 91%. L’efficacia è apparsa particolarmente rilevante nei pazienti LQT1. Va sottolineato che gli studi clinici hanno fornito rassicurazioni sull’assenza di un possibile effetto emodinamico negativo e di una riduzione della performance cardiaca.

Sulla base dell’ottimo rapporto rischio/beneficio, la LCSD viene ad oggi eseguita, nei centri di riferimento con esperienza specifica, non soltanto nei pazienti con aritmie ventricolari recidivanti in corso di terapia β-bloccante, ma anche nei pazienti asintomatici con valori prolungati di intervallo QTc (prima di considerare l’impianto di un defibrillatore) e nei pazienti intolleranti o che rifiutano la terapia β-bloccante.

In aggiunta ai β-bloccanti vi sono indicazioni su di un possibile beneficio dei farmaci bloccanti dei canali del sodio, in particolare mexiletina. Appare logica la possibilità che un bloccante del canale del sodio produca una riduzione dell’intervallo QT nella variante LQT3 tramite il suo effetto specifico sulla corrente tardiva del sodio. Tuttavia si è visto che l’effetto non è omogeneo, ma mutazione-specifico, ed è peraltro talora rilevabile anche in pazienti con altre varianti. Per questo, prima di associare la mexiletina in cronico alla terapia β-bloccante in un paziente, si effettua un test acuto di efficacia sotto monitoraggio elettrocardiografico. In caso di accorciamento dell’intervallo QTc >40 msec, il risultato viene considerato positivo e il paziente candidato alla terapia cronica.

La valutazione del rapporto rischio/beneficio di un defibrillatore impiantabile (ICD) è particolarmente complessa nell’ambito delle malattie aritmogene ereditarie a causa sia della giovane età dei pazienti che delle peculiarità dei meccanismi aritmogeni in gioco. L’impianto di un ICD è certamente indicato nei soggetti sopravvissuti ad un arresto cardiaco su base tachiaritmica ventricolare, in assenza di chiare cause precipitanti/scatenanti come marcata ipokaliemia e/o concomitante assunzione di farmaci associati a prolungamento dell’intervalllo QT in soggetti altrimenti asintomatici e con modesto/assente prolungamento dell’intervallo QT in assenza di farmaci. Controverse sono le indicazioni all’impianto di ICD nei pazienti con sincopi in corso di terapia betabloccante oppure asintomatici ma con QTc > 500 ms e/o affetti da LQT2 o LQT3 (considerate varianti a rischio maggiore). In questi pazienti va valuatata l’opportunità di procedere prima con un intervento di LCSD, anche considerazione dell’evidenza che un impianto di ICD tradizionale (transvenoso), in questi soggetti giovani si associa a shock inappropriati e a eventi avversi in oltre una caso su quattro già nei primi 4 anni dall’impianto. Queste valutazioni devono essere fatte in un centro di riferimento che abbia esperienza sia di gestione di pazienti con LQTS che di impianti di ICD e di interventi di LCSD.

Raccomandazioni per lo stile di vita

L’approccio ai pazienti affetti da LQTS deve comprendere una approfondita discussione con il paziente ed i familiari in merito allo stile di vita, in particolare relativamente a:  

• Evitare farmaci che prolungano l’intervallo QT (una lista aggiornata è consultabile al sito http://www.crediblemeds.org.)
• Evitare o correggere prontamente, squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) che possono verificarsi durante diarrea, vomito o condizioni dismetaboliche. Utile mantenere valori di K vicini o maggiori di 4 mEq/L

Si consiglia di evitare il nuoto nei pazienti LQT1 e l’esposizione a suoni/rumori improvvisi negli LQT2.

La possibilità di accedere allo sport agonistico è controversa. In Italia (ma non a livello internazionale) l’atteggiamento prevalente è assai prudenziale e tende a non concedere idoneità agonistica ai soggetti con diagnosi di LQTS. In ogni caso, è consentita e consigliata una attività sportiva ludico-ricreativa non agonistica.

E’ utile che che l’intero nucleo familiare frequenti corsi di rianimazione cardiopolmonare di base (BLS) al fine di essere in grado di garantire pronto intervento in caso di arresto cardiaco .

Le pazienti in età fertile devono comunicare tempestivamente un eventuale gravidanza per modulare la terapia farmacologica e monitorare lo sviluppo fetale in corso di terapia β-bloccante. Una gravidanza non complicata non è associata ad un maggior rischio aritmico, mentre possono essere momenti critici il parto (in cui è  particolarmente importante l’analgesia) e il periodo post partum, soprattutto nelle pazienti LQT2.

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