Corretto uso della melatonina nei disturbi del sonno

La melatonina viene secreta di notte dalla ghiandola pineale. Sono proprio la luce e il buio a regolare la secrezione della melatonina: poco dopo la comparsa del buio la sua concentrazione ematica aumenta rapidamente, e i livelli notturni sono 10-20 volte superiori a quelli di giorno.

Ci sono alcuni elementi che indicano che la melatonina non può essere considerata un classico ormone (1):
1) essa viene sintetizzata, non solo nella pineale, ma anche in altri organi e tessuti, quali la retina, la mucosa intestinale, la tiroide e le surrenali;
2) dopo asportazione chirurgica della pineale, la melatonina circolante non scompare;
3) non esiste alcun “releasing factor” per la melatonina come quelli invece presenti per tutti gli ormoni classici.

Gli studi sull’utilizzo della melatonina nei disturbi del ritmo sonno-veglia hanno sicuramente evidenziato risultati più omogenei rispetto agli studi relativi ad altre patologie del sonno. Nei soggetti che svolgono lavoro con turno notturno, la somministrazione di melatonina (da 0,5 mg a 10 mg, secondo le varie ricerche) prima del sonno diurno è in grado di migliorare la qualità e la durata del sonno stesso (2). Ma se il lavoratore non va a dormire al mattino, bensì la sera successiva al turno notturno, è stato dimostrato da uno studio controllato con placebo che 5 mg di melatonina assunti prima di andare a letto sono in grado di migliorare parametri quali il tempo di addormentamento, il numero di risvegli notturni e la durata del sonno (3).

Nella sindrome da jet lag diversi studi hanno dimostrato che la melatonina (da 0,5 mg a 8 mg, ma prevalentemente alla dose di 5 mg/die, per 3-4 giorni dopo l’arrivo a destinazione) migliora sia il sonno sia i sintomi diurni (malessere generale, disturbi gastrointestinali). L’assunzione di melatonina, al momento di andare a letto, deve peraltro essere accompagnata da alcune strategie comportamentali (4):
a) evitare la luce al mattino presto e, invece, esporsi alla luce nella tarda mattinata e nel pomeriggio, quando si arriva ad est (es., Cina);
b) esporsi alla luce nel tardo pomeriggio o in serata, quando si arriva ad ovest (es, Stati Uniti). Comunque, lo spostamento a ovest risulta in genere meno problematico che il recarsi a est.

Per quanto riguarda il problema della desincronizzazione dell’orologio biologico interno con quello ambientale, la melatonina rappresenta, insieme alla terapia con la luce, l’approccio più largamente utilizzato. Si hanno soprattutto dati sulla sua somministrazione nella sindrome da fase di sonno ritardata, tra 2 e 6 ore prima del tempo abituale di letto: quindi un “gufo” che va a letto intorno alle 3 del mattino, dovrà, per esempio, assumere la melatonina verso le ore 22. I soggetti “allodola” dovrebbero invece assumere la melatonina all’alba, ma i risultati in questa sindrome da fase di sonno anticipata non sono molto consistenti (2).

L’effetto della melatonina nei disturbi appena esposti è legato alla sua azione clock-resetting, ma in parte anche a una sua azione diretta in senso ipnotico, soprattutto alle dosi più alte, da 1 mg in su (5). In una meta-analisi condotta da Brzezinski e coll. (6), che hanno valutato 17 studi controllati verso placebo per definire le proprietà ipnotiche di melatonina, quest’ultima ha mostrato di ridurre significativamente la latenza di addormentamento e di incrementare la durata totale di sonno. In realtà, queste modificazioni, anche se statisticamente significative rispetto al placebo, non sono risultate di marcata entità e comunque non sovrapponibili a quelle dei comuni ipnotici (7). D’altra parte, la melatonina, i cui effetti si realizzano mediante specifici recettori melatoninergici, non determina un rapido incremento della sonnolenza soggettiva, ma un globale rallentamento delle varie funzioni dell’organismo che ben predispone all’addormentamento (7,8).

Altra differenza tra melatonina e i tradizionali ipnotici è l’effetto sull’architettura del sonno: la melatonina non causa variazioni significative della percentuale dei vari stadi del sonno non-REM e della fase REM (7). Inoltre, i fenomeni di tolleranza e di dipendenza osservati con diversi ipnotici tradizionali, non sono stati riportati con l’utilizzo di melatonina (6). La tolleranza farmacologica è un fenomeno che può verificarsi a seguito di somministrazione a lungo termine di un farmaco ed è caratterizzata dal fatto che è necessario aumentare progressivamente la dose del farmaco stesso per ottenere l’effetto originario.

C’è infine un altro aspetto importante che autorizza a inserire la melatonina tra le opzioni di trattamento dell’insonnia: l’assenza di effetti negativi sulle performance psicomotorie e cognitive al mattino. Uno studio che ha messo a confronto melatonina (5 mg/die), temazepam (10 mg/die) e placebo in un gruppo di volontari sani, ha evidenziato che melatonina ha un impatto trascurabile sulle performance mattutine rispetto al composto benzodiazepinico (9). Questo spiega, almeno in parte, perché oltre il 30% dei neuropsichiatri infantili suggerisce la melatonina nel trattamento dell’insonnia nei bambini e negli adolescenti (10), nonché l’ampio utilizzo della melatonina nell’insonnia dell’anziano (11). È noto peraltro che la secrezione di melatonina diminuisce sensibilmente con il progredire dell’età, e questa diminuzione può essere almeno parzialmente la causa dell’insonnia nei soggetti anziani (12).

Luigi Ferini Strambi
Centro di Medicina del Sonno
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

Bibliografia

1. Altun A, Ugur-Altun B. Melatonin: therapeutic and clinical utilization. Int J Clin Pract 61: 835-845, 2007.
2. Morgenthaler TI et al. Practice parameters for the clinical evaluation and treatment of circadian rhythm sleep disorders. An American Accademy of Sleep Medicine report. Sleep 30: 1445-59, 2007.
3. Sadeghniiat-Haghighi K et al. Efficacy and hypnotic effects of melatonin in shift-work nurses: double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Circad Rhythms 6: 10-16, 2008.
4. Zee PC, Goldstein CA. Shift work disorder and jet lag. Curr Treatm Opt Neurol 12: 396-411, 2010.
5. Sack RL. Jet lag.. N Engl J Med 362: 440-7, 2010.
6. Brzezinski A et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 9: 41-50, 2005.
7. Zhdanova IV. Melatonin as a hypnotic: Pro. Sleep Med Review 9: 51-65, 2005.
8. Stone Bm et al. Hypnotic activity of melatonin. Sleep 23: 663-69, 2000.
9. Rogers NL et al. Neurobehavioural performance effects of daytime melatonin and temazepam administration. Sleep Res.12:207-12, 2003.
10. Owens JA et al. Use of pharmacotherapy for insomnia in child psychiatry practice: a national survey. Sleep Med 11: 692-700, 2010.
11. Gooneratne NS. Complimentary and alternative medicine for sleep disturbances in older adults. Clin Geriatr Med 24: 121-138, 2008.
12. Holcomb SS. Recommendations for assessing insomnia. Nurse Pract 31: 55-60, 2006.