Aterosclerosi e rischio cardiovascolare in età pediatrica.
Prof Francesco Martino
“Sapienza” Università di Roma
Negli ultimi 20 anni il trattamento delle malattie cardiovascolari (MCV) ha fatto notevoli passi avanti. Tuttavia queste malattie rimangono ancora la principale causa di morbilità e mortalità nelle società occidentali. (Virani SS, et a. Circulation. 2021;143:e254–e743). Con tutto ciò spesso ci concentriamo solo sull’identificazione e sul trattamento delle MCV in età adulta.
In Italia ogni anno 230.000 persone muoiono a causa di MCV e circa 47.000 decessi sono attribuibili al mancato controllo del colesterolo.
Recentemente uno studio internazionale ha registrato in Europa, compresa l’Italia, a partire dal 2011 un sostanziale rallentamento nella crescita dell’aspettativa di vita. Al contrarionel periodo 1990-2011 tutti i Paesi hanno mostrato miglioramenti medi annui nell’aspettativa di vita. Le MCV rappresentano la principale causa della riduzione dell’aspettativa di vita dal 2011 al 2021 in molti Paesi europei. In Italia si è registrata una riduzione media annua di oltre 4 mesi. (GBD 2021 Europe Life Expectancy Collaborators Changing life expectancy in European countries 1990–2021: a subanalysis of causes and risk factors from the Global Burden of Disease Study 2021 www.thelancet.com/public-health Vol 10 March 2025).
Questa inversione di tendenza è dovuta soprattutto all’aumento dei principali fattori di rischio cardiovascolare, all’assenza di screening e ad una eccessiva burocrazia per i piani terapeutici.
L’esito costantemente incerto della lotta alle MCV è casato principalmente dai molteplici fattori di rischio coinvolti, che trovano il primum movens già in età pediatrica. (Aterosclerosi in età pediatrica. F. Martino et al. Trattato di Cardiologia Pediatrica – Edizioni Minerva Medica 2016 pagg 254-274).
Numerosi studi epidemiologici hanno consentito di identificare i fattori di rischio maggiori, molti dei quali modificabili con opportuni interventi sullo stile di vita e in seconda istanza con i farmaci. In particolare è stato osservato il ruolo determinante della sedentarietà, dell’obesità e del diabete. Inoltre si è visto quanto i livelli ematici elevati di LDL colesterolo e di trigliceridi già in età pediatrica siano in grado di predire il rischio di eventi cardiovascolari in età adulta. Il colesterolo LDL-OX rappresenta un fattore causale importante per aterosclerosi. Lo stress ossidativo, indotto dall’ipercolesterolemia, provoca attivazione sia delle piastrine che rilasciano sostanze pro-infiammatorie pro-aterogene come la CD40L (Martino F. et al. J am coll cardiology 2007; 49(19):1974-1981), e la gp91phox, unità catalitica della nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase, forte vasocostrittore, (Martino F. et al. Pediatrics 2008;122:648–655), sia dei monociti e porta ad un aumentata sintesi della mieloperossidasi, sostanza pro-ossidante (P.Pignatelli, L. Loffredo, F. Martino et al. Atherosclerosis. 2009; 205: 239-243).
Il danno ossidativo aumenta se coesistono nello stesso soggetto più fattori di rischio (come obesità e ipercolesterolemia). In queste condizioni si osserva un ulteriore incremento degli isoprostani urinari (cataboliti dell’acido arachidonico e indice di stress ossidativo), della NADphossidasi, delle LDL ossidate e dell’ispessimento medio-intimale carotideo (marker surrogato di aterosclerosi), mentre diminuisce ulteriormente la flussimetria mediata (indice di disfunzione endoteliale).
(L. Loffredo, F. Martino, et al. J Pediatr 2012 Dec; 161(6):1004-9).
Purtroppo, anche se frequente, l’ipercolesterolemia familiare (FH) è sottodiagnosticata e sottotrattata nella maggior parte dei Paesi.
(Atherosclerosis 2018 Oct:277:234-255).
Recentemente abbiamo condotto un ampio studio epidemiologico su 46.309 bambini e adolescenti (età 6-14 anni) delle scuole materne, primarie e secondarie di 3 Regioni d’Italia (Lazio, Basilicata e Calabria) per verificare la conoscenza dei loro livelli di Colesterolo Totale (CT). Solo una minoranza (4,33%) dei pazienti pediatrici coinvolti nello studio conosce i propri valori di CT. (Francesco_Martino, et al. Eur J Pediatr 2024 Nov;183(11):4747-4754).
I fattori di rischio cardiovascolare agiscono in un “continuum” di rischio sempre maggiore, moltiplicato dalla loro interazione che colpisce l’endotelio vasale creando un ambiente tossico. (American Journal of Preventive Cardiology 13 (2023) 100456). L’aumento dello stress ossidativo e la diminuzione dell’ossido nitrico (NO) danno origine alla disfunzione endoteliale, “primum movens” per lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi, un processo dinamico, cronico- degenerativo, infiammatorio che colpisce le pareti delle arterie di medie e grandi dimensioni. Le MCV rappresentano gli stadi finali dell’aterosclerosi, che spesso inizia nei primi anni di vita, progredisce in modo asintomatico per decenni e può causare sindromi ischemiche se il processo della malattia avanza verso stadi sintomatici.
(G S Berenson, et al. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Me 1998 Jun 4;338(23):1650-6). (Henk S. Schipper, et al. Pediatrics November 2022, 150, number 5,:e2022057956).
Gli effetti a lungo termine possono essere limitati se si interviene precocemente sui fattori di rischio.
(Juonala M., et al. N. Engl. J. Med. 2011; 365:1876–1885).
L’aterosclerosi è generalmente considerata una malattia indotta soprattutto dalle dislipidemie, alterazioni quali-quantitative sia delle lipoproteine proaterogene (LDL piccole e dense, Lipoproteina a piccola, Lipoproteine a Bassissima Densità –VLDL), sia antiaterogene (lipoproteine ad alta densità – HDL colesterolo).
(Libby P, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74(12):1594–160)
Già nel XIX secolo, il patologo Rudolf Virchow osservò nelle placche aterosclerotiche umane l’accumulo di lipidi e di elementi della infiammazione. (Virchow R. Gesammelte Abhandlungen Zur Wissenschaftlichen Medicin; 18564).
Successivamente il medico norvegese Carl Muller ha potuto rilevare un’associazione tra ipercolesterolemia ereditaria e infarto miocardico prematuro. L’endotelioè un organo fortemente coinvolto nel mantenere l’omeostasi vasale. La funzione endoteliale dipende notevolmente dalla capacità delle cellule epiteliali di produrre NO, che oltre alla funzione di vasodilatazione protegge le arterie limitando l’adesione dei leucociti, l’espressione di citochine infiammatorie, la migrazione delle cellule muscolari lisce e l’aggregazione delle piastrine. La perdita della capacità di produrre NO causa la riduzione della vasodilatazione endotelio dipendente, l’attivazione cellulare e, di conseguenza, un’aumentata predisposizione all’infiammazione e alla trombosi.
La disfunzione endoteliale induce vasocostrizione, adesione di leucociti e piastrine ed espressione di mediatori proinfiammatori e protrombotici che, a loro volta, causano un aumento di numerose proteine della fase acuta (prot C-reattiva).
(Xanthomata MC. Hypercholesterolemia AP. Acta Med Scand. 1938;95(S89):75–84).
È stato dimostrato che la disfunzione endoteliale precede la formazione delle lesioni arteriosclerotiche.
Il miglioramento della funzione endoteliale in pazienti ad alto rischio cardiovascolare, quali quelli con ipercolesterolemia e diabete, è un concetto emergente in cardiologia preventiva, cui attualmente si dà notevole importanza.
Sebbene la maggior parte degli adolescenti apparentemente sani sia priva di lesioni vascolari aterosclerotiche, alcuni possono presentare un’accelerazione delle lesioni aterosclerotiche nelle arterie coronariche a causa della combinazione di fattori di rischio cardiovascolare, quali: aumento della pressione sanguigna, alterazioni delle lipoproteine sieriche e iperinsulinemia.
(Berenson GS, et al. Atherosclerosis: a nutritional disease of childhood. Am J Cardiol 1998;82:22–29)
Nei bambini e negli adolescenti prove indirette dello sviluppo precoce dell’aterosclerosi sono state trovate in studi che hanno rilevato cambiamenti vascolari associati a MCV nelle età successive. (Groner JA,et al. Pediatrics 2006;118:1683–91.
(Davis PH, et al. Circulation 2001;104:2815–19).
(Li S, Chen W, et al. JAMA 2003;290:2271–76).
(Dawson JD, etb al. J Am Coll Cardiol 2009;53:2273–79).
(Martino F, et al. Pediatrics. 2008; 122(3): e648-e655).
(Groner JA, Joshi M, Bauer JA. Pediatrics 2006;118:1683–91).
I pediatri hanno un’occasione favorevole unica per prevenire la malattia cardiovascolare aterosclerotica, sia impedendo l’insorgenza dei fattori di rischio (prevenzione primordiale), sia identificando e trattando precocemente i soggetti con fattori di rischio (prevenzione primaria).
(Francesco Martino, et al. J Cardiovasc Med 2023, 24:1–15).
L’esposizione prolungata a bassi livelli di LDL-C sin dalle fasi precoci della vita si associa a una riduzione maggiore di rischio di cardiopatia coronarica rispetto alla pratica attuale di abbassare il colesterolo LDL a partire da un’età più avanzata.
(Brian A Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012 Dec 25;60(25):2631-9).
Studi di coorte hanno dimostrato che l’esposizione infantile ai fattori di rischio cardiovascolare è associata a fenotipi aterosclerotici preclinici in età adulta.
(Raitakari, O. T. et al. J. Am. Med. Assoc. (2003), 290: 2277–2283).
(David R Jacobs Jr et al. N Engl J Med. 2022 May 19;386(20):1877-1888).
(Mingwei Wanget al. N Engl J Med 2022 Aug 4;387(5):472-473).
Tra l’altro gli studi di coorte sono utili per evidenziare precocemente eventuali fattori di rischio cardiovascolare. Importanti studi hanno mostrato una maggiore incidenza di fattori classici di rischio cardiovascolare come diabete, insulino-resistenza, sindrome metabolica e dislipidemia nella prole di pazienti con Cardiopatia Coronarica prematura.
(Magnusson M, et al. Journal of hypertension. 2012;30:948-53).
(Rallidis LS, et al. European heart journal. 1998;19:395-401).
In uno studio precedente abbiamo osservato che la prole di pazienti con infarto miocardico prematuro è una popolazione ad alto rischio cardiovascolare. Infatti presenta un aumento dello stress ossidativo, attivazione piastrinica ed elevati livelli di Nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX-2), isoprostani e thrombossano sierici.
(Lorenzo Loffredo, Francesco Martino, et al. Int J Cardiol 2019 Oct 15:293:56-59).
Abbiamo anche dimostrato che nella prole di pazienti con infarto miocardico precoce si ha una permeabilità intestinale alterata che favorisce la traslocazione nella circolazione sistemica di lipopolisaccaridi, un’endotossina derivata dalla membrana dei batteri Gram-negativi. L’endotossiemia di basso grado favorisce le condizioni che predispongono ad uno stato infiammatorio cronico con incremento dello stress ossidativo e dell’attivazione piastrinica, aumentando, così, il rischio cardiovascolare.
(Bianca Laura Cinicola, et al. Antioxidants 2023, 12, 958).
Negli ultimi decenni l’infanzia e l’adolescenza offrono una finestra di opportunità unica per prevenire le MCV aterosclerotiche in età avanzata, soprattutto per i soggetti a rischio.
(Schipper HS, de Ferranti SD. Pediatrics. 2022;150(5):e2022057956).
L’elenco crescente di gruppi pediatrici a rischio include individui con disturbi infiammatori cronici, trapianti di organi, ipercolesterolemia familiare, disturbi endocrini, cancro infantile, malattie renali croniche, cardiopatie congenite e parto prematuro, soprattutto dopo il ritardo di crescita intrauterino, nonché un numero crescente di bambini e adolescenti con fattori di rischio tradizionali come obesità, ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia. Pertanto l’attenzione deve spostarsi sulla diagnosi precoce per individuare i fattori predisponenti che danno origine all’aterosclerosi. (Bassareo PP, et al. Children (Basel). 2022 Jun 30;9(7):982).
La prevenzione primordiale deve essere attuata nell’infanzia e comporta la promozione di una salute cardiovascolare ideale tramite l’ottimizzazione dell’attività fisica, dell’indice di massa corporea, dei livelli di glucosio e colesterolo totale nel sangue, della pressione sanguigna, evitando l’uso del tabacco. (Lloyd-Jones DM, et al. Circulation. 2022;146: e18–e43).
